ACCION Y MECANISMO :
Hormona sexual con actividad estrogénica, que controla el desarrollo y funcionalismo de los órganos y los caracteres sexuales secundarios femeninos. En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas amortigua los cambios metabólicos y sus síntomas, asociados con la pérdida de la función ovárica. Actúa sobre receptores intracelulares específicos (similares a los de otras hormonas sexuales), induciendo la producción de ciertas proteínas a través de la síntesis de ARNm a partir de ADN.
Cantidad de estradiol liberada por parche cada 24 h: "25" y 25 SEMANAL: 25 mcg/24 h. "37.5": 37.5 mcg/24 h. "50" Y 50 SEMANAL: 50 mcg/24 h. "75" Y 75 SEMANAL: 75 mcg/24 h. "100": 100 mcg/24 h.

FARMACOCINETICA :
Vía oral, parches dérmicos, gel: Es absorbido rápidamente (oral, transdérmica e im), alcanzando una concentración sérica máxima de 0,009-0,14 µg/ml después de administrar una dosis oral de 2 mg/día durante 5 días. La forma transdérmica después de aplicar 2, 4 y 8 mg alcanzó una concentración sérica máxima de 28, 67 y 130 ng/ml respectivamente al cabo de 4 h.
Difunde a través de la barrera placentaria y lactosanguínea. El grado de unión a proteínas plasmáticas es elevado. Es metabolizado rápidamente en el hígado, dando lugar a metabolitos con menor actividad estrogénica (estrona y estriol), la forma oral sufre metabolismo de primer paso. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados y una pequeña cantidad inalterado. Una pequeña cantidad se excreta vía biliar y sufre recirculación enterohepática. Su aclaramiento total es de 650-900 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 1 h.


INDICACIONES :
Parches y Gel:
- DEFICIT ESTROGENICO, MENOPAUSIA: Terapia de sustitución estrogénica para el tratamiento de las alteraciones relacionadas con la menopausia natural o quirúrgica (excepto si la cirugía ha sido por un tumor maligno), tales como sofoco, sudoración, o alteraciones atróficas (vulvovaginitis atrófica, uretritis atrófica o trigonitis) debidos a una insuficiente producción endógena de estrógenos.
- OSTEOPOROSIS: Prevención de pérdida de masa ósea en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de desarrollar fracturas que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.
Comprimidos:
- Síntomas menopaúsicos en mujeres histerectomizadas.
Comprimidos vaginales:
- Tratamiento de la vaginitis atrófica debida a la deficiencia de estrógenos.
La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

POSOLOGIA :
** Transdérmica:
Existen preparaciones de aplicación semanal, cada 7 días (ALCIS SEMANAL, DERMESTRIL SEPTEM, ESTRAPATCH) y otras que se aplican 2 veces por semana, cada 3-4 días (ABSORLENT MATRIX, ALCIS, DERMESTRIL, ENDOMINA, ESTRADERM MATRIX, ESTRADOT, ESTROFFIK, EVOPAD, PROGYNOVA).
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.
- Terapia hormonal sustitutiva: todas presentaciones desde 25a 100 microg/día.
- Prevención de osteoporosis: Se recomiendan parches de 50 a 100 microg/día. Se aplicarán parches de 25, solamente a las mujeres que no toleren dosis más altas.
En mujeres con útero intacto, es necesario administrar un progestágeno aprobado para la adición al tratamiento estrogénico. El progestágeno se añadirá normalmente durante al menos 12-14 días del mes/ciclo de 28 días, para evitar una hiperplasia endometrial estimulada por estrógenos. No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.
Puede utilizarse según dos esquemas terapéuticos:
- Discontinuo: La duración ha de ser de 21 días seguidos de 7 días de descanso. Durante este intervalo, pueden aparecen hemorragias de deprivación. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días del ciclo.
- Continuo: sin ningún periodo de interrupción de tratamiento. El progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28 días del ciclo, de forma secuencial.

** Vía oral:
- Adultos: 1 ó 2 mg/día. Las mujeres menopáusicas que no están ya siendo tratadas con estrógenos, pueden empezar el tratamiento en cualquier momento.
Si ya están siendo tratadas con estrógeno, preferiblemente deberán completar el ciclo de tratamiento antes de empezar a tomar este medicamento.
No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.
Transcurridos 6 meses de tratamiento, se recomienda interrumpir la medicación para comprobar si persisten todavía las molestias.
PROGYNOVA GRAGEAS:
Si la paciente tiene el útero intacto y aún presenta menstruación, se debe iniciar una pauta combinada con Progynova y un progestágeno (ver Pauta combinada mas adelante) en los 5 días siguientes al inicio de la menstruación. En las pacientes con amenorrea, con periodos menstruales muy infrecuentes o en periodo postmenopáusico, se puede iniciar una Pauta combinada (ver mas adelante) en cualquier momento.
Cambio desde otros tratamientos de THS: Se debe finalizar el ciclo de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Progynova.
Pautas de administración: Tras cada ciclo de 20 días de tratamiento se puede realizar una pausa en la toma, generalmente de una semana o menos (THS cíclica), o la toma puede continuar sin interrupción (THS continua). En este último caso se empieza un nuevo envase directamente al finalizar el anterior.
Pauta combinada: En mujeres con útero intacto se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno apropiado durante 10-14 días cada 4 semanas (THS combinada secuencial) o con cada comprimido recubierto de estrógenos (THS combinada continua).

** Vía tópica, dermatológica:
La posología media es de 2,5 g de gel/día de 21 a 31 días al mes.
La posología puede ser cíclica cuando el estrógeno se dosifica de manera cíclica con un intervalo de descanso, normalmente 21 días de tratamiento y 7 días de descanso. El progestágeno se añade normalmente durante 12 ó 14 días del ciclo.
La posología puede ser continua secuencial cuando el estrógeno se dosifica de forma continua. El progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28 días del ciclo, de forma secuencial.
La posología puede ser continua combinada cuando el estrógeno y el progestágeno se administran diariamente, sin período de descanso.
La posología eficaz puede variar según las necesidades individuales, unidas a las particularidades farmacocinéticas personales y a la producción estrogénica postmenopaúsica residual.
La posología será eventualmente readaptada durante el curso del segundo o tercer ciclo, teniendo en cuenta los signos clínicos siguientes:
Efecto excesivo: tensión dolorosa de los senos, hinchazón abdomino-pelviana, ansiedad, nerviosismo, agresividad. Disminuir la posología: Aplicar sólo la cantidad de gel correspondiente a media dosis al día. Efectos insuficientes: sofocos persistentes, sequedad vaginal, cefaleas y trastornos del sueño, astenia, tendencia depresiva. Aumentar la posología: Aplicar la cantidad de gel correspondiente a una dosis y media o a dos dosis de la misma al día. Se recomienda de manera especial, asociar un progestágeno por vía oral durante los 12 a 14 días últimos de utilización de este medicamento. No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.
Una hemorragia por deprivación puede aparecer en cada período de interrupción del tratamiento.

** Vía tópica, comprimidos vaginales:
Dosis inicial: 1 comprimido vaginal (25 microg)/día durante 2 semanas. Dosis de mantenimiento: 1 comprimido vaginal 2 veces/semana. El tratamiento puede iniciarse cualquier día.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
- Formas orales: Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido.
Es indiferente la hora del día en que la paciente toma el comprimido, pero una vez que haya seleccionado una hora concreta, debe mantenerla todos los días. Si se administran inmediatamente después de las comidas, se evitan las náuseas.
Si se olvida la toma de un comprimido a la hora habitual, éste debe tomarse dentro de las 12 - 24 horas siguientes. Si el tratamiento se suspende por un periodo de tiempo más largo, puede aparecer una hemorragia irregular.
- Parches: Debe adherirse a una zona de la piel sana, seca, poco vellosa y protegida de la luz solar (nalgas preferentemente, caderas o abdomen). Debe evitarse la cintura, debido a que la ropa demasiado ajustada puede retirar el parche. No deben aplicarse dos veces sucesivas sobre la misma zona, ni sobre los pechos o áreas próximas.
Debe ser apretado firmemente en el lugar de aplicación durante 10 seg. En caso de que se caiga, puede volverse a aplicar de nuevo. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche: lo importante es continuar con el tratamiento.
- Gel dérmico: extender sobre una amplia zona cutánea, poco vellosa (abdomen, hombros, cara interna de los brazos, espalda o cuello, nunca sobre los senos ni en la mucosa vulvo-vaginal), preferentemente después del aseo diario (por la mañana o por la noche), dejando secar durante 1 ó 2 minutos. No es necesario frotar ni dar masaje.
- Comprimidos vaginales: Se aplican en la vagina, profundamente, utilizando el aplicador.

CONSEJOS AL PACIENTE:
- Adhiera el parche en una zona de la piel sana, seca, poco vellosa y protegida de la luz solar (ej: nalgas preferentemente, caderas o abdomen). Debe evitarse la cintura, debido a que la ropa demasiado ajustada puede retirar el parche.
- Debe ser apretado firmemente en el lugar de aplicación durante 10 seg. En caso de que se caiga, puede volverse a aplicar de nuevo. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche: lo importante es continuar con el tratamiento
- No aplique el parche en zonas próximas a los pechos. Para reducir la irritación cutánea cambie el lugar de aplicación: no lo aplique dos veces sucesivas sobre la misma zona (deje trascurrir al menos 1 semana).
- Si es diabético, avise a su médico si advierte cualquier signo de hiperglucemia.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.
- Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento.,
- Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico. Las exploraciones, incluyendo mamografia deben realizarse periódicamente.
- A lo largo de todo el tratamiento debe realizarse una valoración cuidadosa de sus riesgos y beneficios.
- Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.
- Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutívo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.
- Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
- Revisar periódicamente la zona de aplicación del parche para detectar posibles reacciones cutáneas.

EMBARAZO :
Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

LACTANCIA :
Este medicamento es excretado en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.


NIÑOS :
La seguridad y eficacia del uso de estrógenos en niños no han sido establecidas. Se recomienda, cuando su uso sea inevitable, un ajuste posológico adecuado y un especial control ya que pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.


ANCIANOS :
Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas más características son:
- Ocasionalmente (1-9%): NAUSEAS, VOMITOS, DOLOR ABDOMINAL, ANOREXIA; retención de sodio y EDEMA, retención de nitrógeno, AUMENTO DE PESO, GINECOMASTIA y MASTALGIA, HEPATITIS, ICTERICIA COLESTATICA, DEPRESION, MAREO y CEFALEA.
La aplicación transdérmica puede producir en el 5-15% de los pacientes ERITEMA y PRURITO en la zona de aplicación, que generalmente desaparece a los 3-4 días de cambiar el parche. Con menor frecuencia se ha observado tumefacción, pápulas AMPOLLAS y DESCAMACION CUTANEA.
- Raramente (<1%): HIPERCALCEMIA, cierre prematuro de las epífisis de los huesos y RETRASO EN EL CRECIMIENTO del crecimiento con dosis altas; intolerancia a las lentillas de contacto; HIRSUTISMO, ALOPECIA; METRORRAGIA ocasional, MENSTRUALES, PERDIDAS INTERCICLO, AMENORREA, DISMENORREA; MELASMA, ERUPCIONES EXANTEMATICAS, URTICARIA, ERITEMA MULTIFORME; HIPERPLASIA ENDOMETRIAL; TROMBOEMBOLISMO con dosis altas, como las utilizadas en carcinoma de próstata en hombres o en la supresión de la lactancia; HIPERTRIGLICERIDEMIA o hipertensión con dosis altas.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipercalcemia o tromboembolismo (tromboflebitis, insuficiencia cerebrovascular, embolismo pulmonar).

INTERACCIONES
Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de determinados fármacos. Existen evidencias clínicas de la interacción con los siguientes:
3 Antibacterianos de amplio espectro (ampicilina, tetraciclinas)
posible disminución de la actividad del estrógeno, por disminución de su reabsorción al destruirse la flora intestinal. Contraindicado como anticonceptivo
3 Anticoagulantes
posible alteración de la actividad de los anticoagulantes , resultado del balance entre los efectos procoagulante y anticoagulante que poseen los estrógenos
3 Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital)
reducción de la eficacia del estradiol por inducción de su metabolismo hepático. Contraindicado como anticonceptivo.
4 Antidepresivos tricíclicos
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol
2 Antidiabéticos
posible disminución de la acción antidiabética, debido a un efecto hiperglucemiante de los estrógenos
2 Antihipertensivos
posible inhibición del efecto antihipertensor debido al efecto hipertensor intrínseco de los estrógenos
3 Betabloqueantes
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol
3 Benzodiazepinas de metabolisomo hepático
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol
3 Ciclosporina
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol
3 Corticosteroides
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol
3 Griseofulvina
reducción de la eficacia del estradiol por inducción de su metabolismo hepático. Contraindicado como anticonceptivo
3 Rifampicina
reducción de la eficacia del estradiol por inducción de su metabolismo hepático. Contraindicado como anticonceptivo
3 Teofilina
aumentan sus niveles plasmáticos, por inhibición enzimática del estradiol


INCOMPATIBILIDADES
2 Alteraciones ginecológicas sensibles a los estrógenos, fibroma uterino (posible aumento de tamaño), endometriosis, hiperplasia endometrial
cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio. Para reducir este riesgo es fundamental combinar el tratamiento de estrógenos con un progestásgeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y spotting espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio par excluir procesos malignos. También es altamente recomendable uan etrapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endomatriosis. Se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con terapia de estrógenos solos.
2 Ancianos
mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos (complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico)
2 Cáncer de mama
aumento del riesgo de cáncer de mama, que vuelve a valores normales después de unos 5 años de interrumpir el tratamiento. No se recomiendan combinaciones de estrógeno y progestágeno en THS en mujeres a las que se ha extraído el útero, a menos que exista un diagnóstico previo de endometriosis. El aumento del riesgo ocurre generalmente en mujeres de constitución delgada o normal, más que en mujeres obesas. Es menos probable que los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o recientes de TSH se encuentre extendidos fuera de las mamas que aquellos hallados en no usuarias. Las mujeres a las que se les desarrolla un cáncer de mama después de la TSH tienden a tener un tumor de características menos agresivas y posiblemente una mayor supervivencia en comparación con las mujeres con cáncer de mama que no han recibido THS.
3 Cáncer de mama, cáncer de endometrio o tumores estrógeno dependientes
riesgo de agravamiento
3 Cáncer de hígado
2 Cirugía mayor o inmovilización prolongada
aumento temporal del riesgo de trombosis venos profunda
2 Colelitiasis
2 Depresión
agravamiento
2 Diabetes con afectación vascular
puede alterar la tolerancia a la glucosa
3 Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática
mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas
2 Epilepsia
2 Hemoglobinopatía de células falciformes
riesgo de procesos tromboembólicos
2 Hepatopatía
trastornos hepáticos (p ej. adenoma hepático)
3 Hipersensibilidad a los estrógenos
3 Hiperplasia endometrial no tratada, hemorragia vaginal no diagnosticada
2 Hiperprolactinemia sobre todo en presencia de otros factores de riesgo (predisponen a trastornos cardiovasculares)
2 Hipertensión arterial o migraña
la tendencia al edema puede agravar la enfermedad
1 Hipertrigliceridemia familiar
raros casos de elevación de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis y otras complicaciones
2 Insuficiencia cardíaca, insuficiencia coronaria, insuficiencia renal
posible retención de líquidos (vigilación estrecha de los pacientes con disfunción renal o cardíaca). Las pacientes con enfermedad renal en fase terminal deben ser estrechamente observadas (riesgo de aumento de los niveles circulantes del estrógeno)
3 Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave
2 Lupus eritematoso sistémico
2 Melasma
las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar tomar el sol durante el tratamiento con estrógenos
3 Porfiria
2 Sordera
pérdida repentina de audición
2 Trastornos tromboembólicos
si hay antecedentes o factores de riesgo
3 Enfermedad tromboembólica arterial aguda o reciente incluyendo infarto agudo de miocardio o angina de pecho
3 Tromboembolismo, embolia pulmonar, tromboflebitis
posible recidiva
2 Tromboembolismo venoso
la TSH se asocia con el tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratdas, sobre todo en el 1º año de tratamiento con TSH)
Factores de riesgo de TEV son antecedentes personales o familiares, obesidad grave (índice de masa corporal mayor de 30 Kg/m2) y Lupus eritematoso sistémico. No hay consenso sobre el papel de las varices en el TEV. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberán estudiar los antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes está contraindicada la TSH hasta que se tenga un diagnóstico definitivo o se haya iniciado el tratmiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulante requieren una valoración cuidadosa del riesgo-beneficio con TSH.
El riesgo de TEV se incrementa temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todos los pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interuumpir temporlamente el trtamineto con TSH 4 a 6 semanas en las inmovilizaciones prolongadas, como la cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe restaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrúmpirá la administración si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento. Advertir a las pacientes que contacten con su médico ante síntomas tromboembólicos (p. ej. tumefacción dolorosa en una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
1 Pruebas endocrinas y enzimas hepáticos
posible alteración de resultados.

PRESENTACIONES:
ALCIS
2, 4 y 8 mg. 8 parches.
ALCIS SEMANAL
2,5 y 5 mg. 4 y 12 parches.
DEMESTRIL
2, 4 y 8 mg. 8 parches.
DEMESTRIL SEPTEM
2,5, 5 y 7,5 mg. 4 y 12 parches.
ESTRADERM MATRIX
0,75, 1,5 y 3 mg. 8 parches.
ESTRADOT
0,39, 0,585, 0,78 y 1,17 mg. 8 parches.
ESTROFFIK
5 y 7,5 mg. 8 parches.
EVOPAD
1,6, 3,2, 4,8 y 6,4 mg. 8 parches.
MERIESTRA
1 y 2 mg. 28 compr.
OESTRACLIN
0,06% GEL 80 g.
PROGYNOVA
1 mg. 20 grags.
PROGYNOVA PARCHES
3,9 mg. 4 parches.
VAGIFEM
25 mcg. 15 compr. vaginales.

2009